百果山上的心理師

撰文想法：

　　透過本學期修習慈濟大學-【思覺失調症特論】而學到比較豐富以基因、神經與神經傳導物質、藥理等基礎，詳細描繪了思覺失調症目前比較主流的致病成因。

　　課堂中的精神科醫師由淺入深地帶領我們，加上我因為興趣使然，額外從老師PPT教材中所選的「聖經」，以直接嗑原文書的方式理解了整個多巴胺假說--包含之後新崛起的麩胺酸假說--希望透過詳細的描述，能夠讓上網找資料的人比較能夠理解多巴胺較精細地運作方式。

　　由於過去大學時也學習過多巴胺假說，但其深度僅只是粗淺地讓我們了解正性症狀與負性症狀的成因，也不知道這兩個路徑其實是「互有矛盾」的。

　　因此，我覺得透過打出來能夠讓我重新整理，二來也能夠幫助一些需要理解的人。

　　註：本文中所有論點、圖片出處都是來源於Stephen M.Stahl醫師所撰寫的《Stahl's Essential Psychopharmacology》一書，使用版本為第四版。詳細書摘可於「這裡」得到了解。　　

多巴胺假說的緣起

　　基本上是透過兩個事實而將思覺失調症的病因焦點轉移到神經傳導物質多巴胺(Dopamine,DA)上面的。

　　(1)安非他命的成癮患者會表現出極類似於思覺失調症會出現的正性症狀、攻擊行為與情緒問題。而安非他命作用的地方會在伏隔核(Nucleus accumbens)，這地方也就是管理人類各式動機的犒賞系統(Reward system)註1。 

　　(2)1951年，由於 Chlorpromazine 的問世，此藥物原本是被外科醫師用來作為鎮靜效果。但是，1952年時，CPZ被發現當使用在思覺失調症的病人時，也有效果註2。再來，1963年經過瑞典精神藥物學家Carlsson & Lindquist發現CPZ能夠直接與突觸後神經細胞-D2受器結合，使得從突觸前細胞釋放的DA無法接合，因此減少了DA的作用效果註3。

　　綜合上述的發現，多巴胺對於思覺失調症患者的成因似乎扮演著一個相當重要的角色，因此在1960年代開始，許多研究轉而對於多巴胺如何造成思覺失調症有非常大量的研究。

 

註1：伏隔核位置可以在這個影片中看到，本影片也大概講到中腦-邊緣系統路徑，這之後會再詳細提到。

註2：資料來源來自於此：https://aileenlin.gitbooks.io/intern-handout/content/6.1.html

註3：資料來源來自於合計出版的《21世紀臨床精神藥物學》第二版，第224頁。

 

多巴胺的製造過程

　　本節將進入較細緻的探索，了解多巴胺(DA)如何被如何合成、代謝、調節以及再吸收。因為在思覺失調症的病因，有可能會從其中的轉運蛋白、酶、再吸收機制、受器蛋白等等功能異常而導致多巴胺失衡，所以，理解這些過程就會是必要的。

　　上圖所示，多巴胺主要原料為酪氨酸(Tyrosine,TYR)。酪氨酸原料從神經細胞外，經由酪氨酸Pump或轉運蛋白(Tyrosine transporter)帶進細胞內，再運至神經突觸末梢被合成的。當酪氨酸被送至神經細胞內之後，首先會經過限速酶-酪氨酸羥化酶(rate-limiting enzyme tyrosine hydroxylase，簡寫為TOH)而轉換成DOPA，DOPA再經由多巴脫羧酶(enzyme DOPA decarboxylase，簡寫為DDC)再次轉變，最終形成多巴胺。

　　最後，製造好的多巴胺會被囊泡單胺轉運體(vesicular monoamine transporter，簡稱為VMAT2)裝進突觸小泡，被轉移至突觸末梢，或是暫時儲存在囊泡裡等待被運用。

 

多巴胺的再回收機制

　　如上圖所示，當一個多巴胺神經傳遞中止後，會有一些多餘的多巴胺在突觸間隙滯留，這時候就會需要啟動再吸收或是分解酶，將這些滯留在間隙的多巴胺回收分解，以免再次觸發傳遞。在多巴胺神經元上，有突觸前轉運蛋白(dopamine transporter，簡稱為DAT)，它是一個再回收的pump。透過再回收的運作，終止了在突觸間隙運作的多巴胺，剩餘的多巴胺被運回了突觸前末梢內，被重新儲存在突觸小泡中等待下次使用。

　　多巴胺還有一種回收機制就是直接分解。特別發現的是在前額葉時，由於前額葉皮質的DAT較稀疏，多巴胺則會有以下的終止機制。

    在神經內時，當多巴胺製造太多、過量時，多巴胺會離開突觸小泡而被送至細胞內的單胺氧化酶(enzymes monoamine oxidase)，(MAO)-A或(MAO)-B執行摧毀。

　　在突觸間隙時，則是由突觸間隙的酶分解掉。在突觸間隙的DA會在細胞外經由兒茶酚-O-甲基轉移酶(enzyme catechol-O-methyl-transferase，簡稱COMT)來摧毀。就算多巴胺不小心擴散至突觸間隙外，也能夠被去甲狀腺素運輸蛋白(norepinephrine transporters，簡稱為NETs)當成失敗品轉運掉，多巴胺的化學反應即被終止。

 

多巴胺的接受器

 

    

 

　　除了多巴胺被製造的多寡、多巴胺的回收分解機制之外，多巴胺的受體(Receptors)也會調節整個多巴胺反應。轉運蛋白DAT以及VMAT2都屬於這類型的受體。除了這些受體之外，另外還有至少五種亞型的受體，包含D1-D5。雖然分成D1-D5，但於現階段則傾向把D1、D5統一歸類為D1樣，並將D2、D3、D4統一歸類為D2樣。其中研究發現D2樣的受器與安非他命的作用有關係。

　　目前最多研究的為D2受器，因為帕金森氏症的多巴胺促效劑(agonists)刺激的即是D2受體，D2受體同時也會被治療思覺失調症的多巴胺拮抗劑(antagonist)所阻擋。目前已知的是，D1-D4受器在抗精神病的藥物作用之下，都會被接合而阻擋反應繼續下去。但目前尚不了解D1、D3、D4受器的藥理機制。

　　D2受器的分佈位置目前已知除了突觸後受器(上圖所示之灰色區域為突觸後受器，也是下一個神經元之樹突區域)之外，還有突觸前(presynaptic)受器(上圖的亮藍色位置)，它們的功能就像是自體受器(autoreceptors)，亦即，能夠因著多巴胺的濃度變化而產生正回饋與負回饋。

    此D2受器可以允許多巴胺釋放，也可以限制多巴胺釋放，用以調節濃度而不需要經過其他離子來幫忙開啟通道。這樣的自體受器，它的位置可能在軸突末梢或是在下一個神經細胞的樹突頂端區域。作用方式為：(1)此D2自體受器只要沒被多巴胺佔用的話，就會正回饋來允許多巴胺繼續釋放。(2)此D2自體受器只要被多巴胺占用時，就會提供負回饋的訊號來抑制多巴胺繼續釋放，因此限制了多巴胺從突觸前釋放到突觸間隙。

下一個部份，將詳談五條多巴胺的路徑，用以解釋思覺失調症的這五條路徑如何作用、影響症狀。