百果山上的心理師

多巴胺路徑的五條路徑

    以目前的研究來說，已發現有五條多巴胺作用的路徑。這五條之中並非每一條都被研究得透徹，有些路徑的詳細功能都還有待後續研究與發現。較廣為人知的、用以解釋「多巴胺假說」的路徑則是已經非常清楚其作用的端點與路徑，如待會會提到的「中腦—邊緣系統路徑」，這條路徑也被稱之為mesolimbic dopamine hypothesis of positive symptoms of schizophrenia，因為此路徑是用以解釋為何思覺失調症會出現正性症狀的「多巴胺假說」路徑。

    這五條多巴胺路徑分別為：

　　1.中腦-邊緣系統路徑（the mesolimbic dopamine pathway)
　　2.中腦-大腦皮質路徑(the mesocortical dopamine pathway)
　　3.黑質-紋狀體路徑(the nigrostriatal dopamine pathway)
　　4.結節-漏斗路徑(the tuberoinfundibular dopamine pathway)
　　5.支配視丘的路徑(a fifth pathway that innervates the thalamus)

　　如此，下列將先展現一張五條多巴胺路徑的示意圖，再來依序介紹此五條路徑的端點、影響的腦功能以及最重要的，造成思覺失調症的什麼症狀。

 

第一條路徑：中腦—邊緣系統路徑

　　中腦-邊緣系統的多巴胺路徑，起源於多巴胺神經細胞大本營—腹側被蓋區(ventral tegmental area，位於中腦，簡稱為VTA)，一路傳導(project)到軸突末梢，末梢是位於邊緣系統區域中，腹側紋狀體(ventral striatum)裡面的伏隔核(nucleus accumbens)。因為其起點與終點的區域，因此被稱為中腦-邊緣系統(mesolimbic)路徑。

　　這條路徑扮演非常重要的角色，因為其跟情緒行為有關，如精神病的正性症狀(妄想、幻覺)，也由於它傳導終點為伏隔核，因此也與動機、愉悅與獎勵有相當重要的關係。在過去1960、1970的研究中就已經發現了此路徑與思覺失調症的正性症狀有所關聯，此路徑被認為是過度活躍的(如下圖所示)。透過使用安非他命、古柯鹼的病人研究中發現，只要頻繁使用此類毒品，增加的多巴胺就會刺激此路徑過度活躍而造成正性症狀、暫停使用則會減少多巴胺也減少正性症狀。

    此路徑的過度活躍除了造成正性症狀之外，也被假定與憂鬱、躁鬱、老年癡呆(dementia)有關係，還有就是思覺失調症會出現攻擊與敵意的症狀也可能與此路徑有關。尤其在上游的血清素神經元無法正常地控制下游的多巴胺神經元時(之後才會講到)，則會導致許多情緒、攻擊或正性症狀。不管多巴胺的過量造成怎樣的情緒、行為結果，現階段理論已經證明了一件事情：中腦-邊緣系統路徑只是附屬於下游的神經傳遞路徑，其源頭在於大腦皮質的麩胺酸(Glutamate)產生異常。（於之後的麩胺酸假說更加詳細說明）

　　

　　總結在多巴胺假說對於此路徑的結果，認為思覺失調症的此路徑是過度活躍的(overactivation)，因此造成了幻覺與妄想產生。

 

第二條路徑：中腦—大腦皮質路徑

　　中腦—大腦皮質多巴胺路徑也跟第一條路徑一樣是起源於腹側被蓋區(VTA)，一路上傳遞到前額葉皮質(prefrontal cortex)上，在路徑的尾端有分支，一個轉向背外側的前額葉皮質(dorsolateral prefrontal cortex，簡稱為DLPFC)，主要管理認知能力與執行功能(cognition and executive)；另外一條分支則轉下進到腹內側的前額葉皮質(ventromedial prefrontal cortex，簡稱為VMPFC)則主要控管情緒與情感(regulate emotions and affect)。

　　一些研究人員觀察後發現，思覺失調症的認知問題、一些負性症狀可能源自於背外側前額葉皮質的多巴胺供應不足(如下圖DLPFC所示)；而情感問題以及其他一些負性症狀則可能源自於腹內側前額葉皮質的多巴胺供應不足(如下圖VMPFC所示)。

    ★現在的研究有更新的發現，認為前額葉皮質功能低下所導致的負性症狀可能來自於NMDA(N-methyl-d-aspartate)這個麩胺酸(Glutamate)的受器。由於這已經牽涉到一個新假說，所以會在下一篇文章再詳談其機轉，現在回來繼續說明多巴胺假說。

    由於多巴胺假說認為這一條路徑是不活躍的(underactivity)，因此才會導致前額葉的功能低下，進而造成思覺失調症個案的負性症狀、認知與情感症狀產生。按照此假說來看，如果我們嘗試增加這條路徑的多巴胺含量，應該就可以改善思覺失調症的症狀負性症狀、認知與情感症狀的表現。但是如果這樣做的話，則變相性地造成了第一條路徑，也就是中腦—邊緣系統路徑的多巴胺含量過高註1，而更加惡化了正性症狀。所以這實際上也造成了一種治療上的困境：要如何同時增加大腦皮質的多巴胺含量，又同時減少邊緣系統的多巴胺含量？

 

註1：實際上來說這也點出了多巴胺假說的遲遲未解決的缺陷。由於這兩條路徑的多巴胺都是從腹側被蓋區(VTA)釋出。理論上來說，中腦—邊緣系統路徑的多巴胺多，中腦—大腦皮質路徑的多巴胺也會一樣多，但實際上腦照影顯示上，邊緣系統的多巴胺是活躍的，但前額葉皮質的功能卻是低下的，造成這個多巴胺假說完全無法解釋完美地解釋負性症狀如何形成的原因。

 

兩條路徑的交互作用

　　　當思覺失調症的的病人有明顯的失動機與興趣、喜樂不能(anhedonia)等負性症狀，除了中腦—大腦皮質的多巴胺路徑功能不足之外，也暗示了中腦—邊緣系統的多巴胺路徑功能也應該要是不足的(因為伏隔核是動機、愉快與酬賞的中心)。也就是說，這兩條路徑其實是互相影響的。

　　兩條路徑是交互影響的這個想法，從投以抗精神病劑治療的個案中被觀察證實了。觀察表明，抗精神病劑(尤其是傳統型)會造成更嚴重的負性症狀，就像是原本思覺失調症的負性症狀一樣。上一篇文章也提到，由於前額葉皮質上並沒有高密度的D2受器，這也就暗示了若減低了中腦—邊緣系統路徑的多巴胺含量，前額葉皮質的功能則會更加的低下，而造成導致犒賞機制的不足，出現興趣缺缺和藥物濫用等行為，還會出現負性症狀，出現失社交性，失去動機和興趣。

    另外，思覺失調症的患者相對於一般人有比較高比率的物質成癮，尤其是香煙(含有尼古丁)，或其他的興奮劑成癮物質。這雖然這可能會增加邊緣系統的愉快、酬賞中心，但也就會有增加正性症狀風險的疑慮。

 

第三條路徑：黑質—紋狀體路徑

　　另外一條重要路徑，黑質—紋狀體路徑，是從腦幹中的黑質區域(substantia nigra)傳導到基底核(basal ganglia)或紋狀體。這條路徑在未被接受治療的思覺失調症患者身上，功能被認為是正常無損的(normal)。

   黑質—紋狀體路徑最主要的功能是負責一部份的錐體外神經系統(the extrapyramidal nervous system)以及控制動作的功能。如果這條路徑的多巴胺不足，則會造成帕金森氏症(Parkinsons disease)，帕金森氏症的特色症狀就是僵直(rigidity)、靜坐不能/運動遲緩(akinesia/bradykinesia)註2註3以及肌肉緊張異常(dystonia)(尤其是臉部與頸部的扭曲運動)註4。

   另一方面，如果黑質—紋狀體路徑的多巴胺過多的話，則會造成許多亢進的運動障礙，如：舞蹈病(chorea)註5、不自主運動(dyskinesias)註6以及抽蓄症(tic)。若長期性地阻斷在黑質—紋狀體路徑的D2受器，會造成亢進的運動障礙症(hyperkinetic movement disorder)像是遲發性不自主運動障礙(tardive dyskinesia)註6。

註2： 靜坐不能的實際樣態

註3： 運動遲緩的實際樣態

註4： 肌肉緊張異常的實際樣態

註5： 舞蹈症的實際樣態

註6： 遲發性不自主運動障礙的實際樣態

第四條路徑：結節—漏斗路徑

　　結節—漏斗路徑係從下視丘(hypothalamus)傳導到腦下垂體前葉(anterior pituitary)的路線。這條路徑若功能正常時，足量的多巴胺能夠穩定的抑制泌乳激素(prolactin) 的釋放。在孕婦產後的狀態，這條多巴胺路徑會減少多巴胺的釋放，進而增加泌乳激素的分泌，以供哺乳。如果這條路線被藥物、毒品或病變所影響，致使多巴胺不足的話，也會造成泌乳激素變多。而可能造成溢乳(galactorrhea)、閉經(amenorrhea)或性功能障礙(sexual dysfunction)。

　　抗精神病劑(尤其是傳統型)的藥物可能因為阻斷了此路徑的D2受器，以至於多巴胺無法穩定抑制泌乳激素分泌，進而造成男性女乳症或女性胸部增大。在未經治療的思覺失調症患者上，這條路徑被認為是正常無損的(normal)。

第五條路徑：支配視丘的路徑

　　此路徑為靈長類動物腦中才有的多巴胺路徑，目前還沒有很詳細的研究結果。可以確定的是，它從許多位置發出，最後全都匯集在視丘(thalamus)上。發出的位置分別為：中腦導水管周圍灰質(Periaqueductal gray，簡稱為PAG)、腹側中腦(ventral mesencephalon，簡稱為VM)、各個在下視丘內的核(various hypothalamic nuclei)，以及側臂旁核(Parabrachial nucleus)。

  目前已知道的功能可能是作為多巴胺訊號的過濾器，藉由管控神經訊號通過視丘以及大腦皮質或其他腦區，也可能參與了睡眠、警醒機制的功用。

五條路徑的總結

 

  透過從1960至今對於多巴胺路徑的研究，已經有對腦區活動有個詳細的了解，而也可以知道思覺失調症的多巴胺分佈以及各條徑路的功能以及活躍程度。多巴胺假說以過去的兩項研究事實為基底，把多巴胺活性過高視為引起思覺失調症的成因，並以當時的研究提出了正性症狀為中腦-邊緣系統路徑多巴胺過於活躍的結果，負性症狀則為中腦-大腦皮質路徑腦區活性不足的結果。

  但已經被認為實際上有很多無法自圓其說的矛盾。以現在這兩條路徑的了解看來，其起源都為腹側被蓋區(VTA)釋出多巴胺，照理來說兩條路徑則應該會有相同的活躍程度，但中腦-大腦皮質路徑卻被證實是功能低下的。也就是說，同樣的出發地不可能造成一方多巴胺多、另外一方多巴胺少的吊詭解釋。

  也正是如此，多巴胺假說雖可以很正確地解釋正性症狀如何產生，但卻無法正確地解釋負性症狀如何產生，這樣的不完滿結果讓之後的研究者留有很多疑慮。幸好，在1990之後，又有一個新興的假說試圖突破僵局，重新找到另外一個神經傳導物質得以解釋思覺失調症的病因。

  但由於當時多巴胺假說聲浪太大，使得此假說直至2007年之後才漸漸被研究人員重視，並嘗試尋找相關藥物......。而這個神秘的神經傳導物質究竟是什麼，就有待下一篇文章解釋了。